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这部《雄霸天下》的故事紧接《岁月风云》展开。陆云生（吕良伟 饰）场面做大，他为人重情义不计开销导致入不敷出，遂计划涉足银行业，岂料上海各银行家集体抗拒。陆请动古羽（苗侨伟 饰）协助，终令银行家们低头服输……1937年，政府推行“新生活”运动，陆云生放弃鸦片生意带头戒毒，结果险些丧命，不久卢沟桥事变爆发，陆云生为支持抗战捐赠战机，却仍没有挽回上海沦陷的结局，是役更导致他众多门生身亡。陆云生为躲避日本人暂居香港，期间黄金荣（郑则仕 饰）留沪装傻；袁肃军（徐锦江 饰）投靠日军成为汉奸，陆云生只得派出阿山（汤镇业 饰）刺袁。　　抗战终于胜利，陆云生有望成为上海市长，让他颇感欣慰，但冷酷的现实是他已失去利用价值，一代枭雄在不属于他的时代渐入穷途……

小贩陆云生（吕良伟 饰）常为邻里抱不平，被租界总探氏黄金荣（郑则仕 饰）妻阿桂姐（斯琴高娃 饰）所赏识。未几，陆破获宋教仁被刺案真相，令黄名声大噪。黄对陆赏识，却招侯飞妒忌。陆、黄出面调息了军阀袁啸军劫取法国鸦片事件，发了财，变为大亨。由于黄误打了督军卢永祥之子，陆又去东北军军长毕树政处求情，还搭进了名妓老六（刘嘉玲饰），无奈卢、毕进一步勒索，被陆寻机反击。1927年，陆目睹国共反目，他反对镇压工人武装与屠杀共产党人；为了不被国民党利用，他打入商界，以经济力量与国民党抗衡......

旧上海滩，十里洋场的繁华掩盖不了背后你死我活的江湖厮杀。　　杜月笙效命于黄金荣，出生入死，立大功；孝敬黄夫人，得欢心；庇护手下，得人心；临危不乱，调度有方；单刀赴会独闯兵营，以死相救黄金荣，声名大振，与黄金荣以兄弟相称。　　杜私放黄金荣垂涎的艺女艳阳春，而将其情夫投入大牢；在妻子生日之际，弄瞎妻子旧情人的双目；一切于不动声色之中，心机险恶，其然昭昭。　　杜私放艳阳春一事败露，为应付黄金荣去追查艳阳春下落，识得艳阳春徒弟韩雪芳。杜经人介绍再娶一妻，却神往于韩雪芳。在成立了中汇银行，修建杜家祠堂，广邀南北名伶堂会助兴之时，艳阳进疯至共舞台，韩雪芳心灰离沪，杜唯有与之惜别。叹江湖数载，叱咤风云，如今却难留美人之心……　　此剧揭露了旧上海十里洋场黑恶帮派的残暴、危害无辜以及旧社会人吃人的残酷现象。